Andrea Sachs, vers uit de collegebanken, is net aangenomen als de nieuwe assistent van de alom gevreesde en bewonderde hoofdredacteur van het tijdschrift Runway, Miranda Priestley. Runway is hét blad op modegebied, de lieveling van alle ontwerpers. Op de redactie komen de bekende namen van alle kanten op je af: Prada! Armani! Manolo's! Versace! Er lopen alleen maar heel magere, zeer stijlvolle vrouwen rond, en mooie mannen in strakke zwarte coltruien en strakke leren broeken. En met een haast kinderlijk gemak weet Miranda al deze succesvolle, hippe mensen te reduceren tot trillende kleine kinderen. Andrea vertelt op een frisse, ontwapenende manier over het leven van hen die aan de top staan, en over hoe iemand die aan de top staat het leven van ondergeschikten tot een hel kan maken en alle gevoel voor realiteit verliest. Zo laat Miranda de nieuwste Harry Potter invliegen voor haar schatjes van kinderen, laat ze Andrea haar gigantische telefoonrekening voorschieten, en moet haar ontbijt precies op de seconde nauwkeurig voor haar staan. Elke dag wordt Andrea zwaar op de proef gesteld, en vaak ook 's nachts, als de commando's van Miranda door de telefoon klinken. Terwijl haar werkdagen steeds langer worden en de eisen steeds extremer, realiseert Andrea zich dat het baantje waar duizenden vrouwen een moord voor zouden doen haar het leven flink onmogelijk maakt.