Jaren nadat Dr. Alice Krippin een genezing voor kanker lijkt te hebben gevonden, heeft een mysterieus virus de hele wereld in zijn greep. Veel mensen zijn gestorven aan het virus en een ander deel is getransformeerd in een groep bloeddorstige vampiers. In de stad New York leeft enkel nog kolonel en wetenschapper Robert Neville, die druk op zoek is naar een geneesmiddel. 's Middags is de stad verlaten en alleen Robert en zijn hond Sam begeven zich dan op straat.