The Alienist draait om Laszlo Kreizler (Brühl), een briljante en obsessieve ‘Alienist’. Hij weet hoe geesteszieke patiënten behandeld kunnen worden. Hij wordt in gezet in de jacht op een ritualistische moordenaar, die het gemunt heeft op jonge jongens. John More (Evans) en Sara Howard (Fanning) staan hem bij. More is een illustrator voor een plaatselijke krant, terwijl Sara een secretaresse is, met de ambitie om de eerste vrouwelijke politiedetective te worden. Zij doen er alles aan om het moordmysterie op te lossen.