Roy (Harrelson) en zijn vrouw Jessie (Mortimer) keren na hun liefdadigheidswerk in Peking samen terug naar huis met de legendarische Transsiberië Express via Moskou. Onderweg ontmoeten ze rugzaktoeristen Carlos en Abby die op wereldreis zijn. De reis krijgt een onverwachte wending als Roy de trein mist na een korte tussenstop. Jessie besluit om op hem te wachten in het volgende station, samen met hun nieuwe kennissen. Daar begint ze zi… meer