Michael Scofield is een wanhopige man in een uitzichtloze situatie. Zijn broer, Lincoln Burrows, is veroordeeld voor een sensationele moord en zit op death row in de Fox River State gevangenis. Ondanks de bewijzen tegen Lincoln is Michael ervan overtuigd dat zijn broer onschuldig is. Omdat Michael geen andere uitweg ziet en de executie van lincoln steeds dichterbij komt, pleegt Michael een bankoverval, opdat hij in dezelfde gevangenis belandt als zijn broer. Eenmaal in de gevangenis blijkt dat Michael, een bouwkundig ingenieur, plattegronden van de gevangenis op zijn rug heeft getatoeëerd en een ingenieus plan heeft bedacht om Lincoln te bevrijden. In deel 3 van de televisieserie in boekvorm wordt de ontsnapping een feit in de vorm van een spannende ontknoping. Eenmaal buiten de gevangenismuren zijn de ontsnapten vogelvrij en is het voor een groot deel ieder voor zich. Meer dan ooit komt de ware aard van de ex-gevangenen bovendrijven en komt het er voor Michael op aan om het hoofd koel te houden.