Brüno (Sacha Baron Cohen) is een flamboyante homoseksuele mode-verslaggever uit Oostenrijk. Hij gaat op reis van Oostenrijk, naar Amerika en probeert hier homofobe Amerikanen te ontmaskeren. In Amerika weet Brüno door te dringen tot verschillende mode-hotspots en ontmoet hij veel verschillende mensen. Hij weet zijn "slachtoffers" vaak in een ongemakkelijke positie te brengen door te zinspelen op homoseksuele relaties.