Tien jaar na de avonturen in American Pie, ontdekt een stel nieuwe leerlingen van East Great Falls High hun 'Bijbel', verborgen in de bibliotheek. Het probleem is echter dat het boek beschadigd is door één van die leerlingen. Ze nemen contact op met Noah Levenstein (Eugene Levy), die samen met de jongens probeert om de verhalen in de Bijbel weer terug te krijgen.