Diep in een afgelegen gebied van de Johto regio is een plaats met kristalhelder water, verboden bergen en een geheim. Mewtwo en andere gekloonde en superkrachtige Pokémon hebben eindelijk een huis gevonden waar ze kunnen leven en gedijen, ver weg van de nieuwsgierige ogen en harde oordelen van de mensen. In Pokémon: The First Movie, verwijderde Mewtwo alle sporen van zijn strijd met Mew, van zijn bestaan en van die van de andere klonen. Ieders geheugen werd gewist, behalve die van Giovanni's, de kwade kracht achter Mewtwo's ontstaan. De sluwe leider van Team Rocket heeft echter het idyllische toevluchtshaven van Mewtwo ontdekt en wil nog steeds Mewtwo aan zijn wil onderwerpen. Het lot wil echter dat Ash, Pikachu en hun vrienden ook het oord hebben ontdekt.