De cartoonist Stu Miley staat op het punt om succes te behalen met zijn creatie "Monkeybone", en is gelukkig met zijn mooie vriendin Julie. Op de avond dat hij haar ten huwelijk wil vragen slaat het noodlot echter toe: hij krijgt een ongeluk en raakt in coma. Zijn geest wordt verplaatst naar Downtown, een plek tussen leven en dood dat bevolkt wordt door figuren uit de nachtmerries van mensen. Stu doet er alles aan om terug te keren naar de aarde, maar wanneer zijn alterego Monkeybone deze kans krijgt in plaats van Stu, beginnen de problemen pas echt.